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Sinopsis:
En un viaje escolar, Peter Parker (Tobey Maguire), el estudiante adolescente de último año de preparatoria, visita un laboratorio de genética de la Universidad de Columbia con su amigo Harry Osborn (James Franco) y su amiga Mary Jane Watson (Kirsten Dunst). Ahí, una «súper araña» modificada genéticamente se escapa de su jaula de contención y muerde a Peter, quien se enferma al regresar a casa. Mientras tanto, Norman Osborn (Willem Dafoe), el padre de Harry y científico, fundador y propietario de Oscorp, intenta conseguir un importante contrato militar y experimenta consigo mismo con un potenciador químico inestable que mejora el rendimiento muscular, pero habiendo desarrollado una personalidad alterna se vuelve desprovisto de cordura y termina matando al Dr. Mendel Stromm (Ron Perkins), su compañero y asistente, quien minutos antes le había advertido sobre los riesgos del potenciador.